El panorama del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha experimentado una transformación notable en los últimos años. Donde antes las terapias anti-amiloide dominaban, ahora los tratamientos dirigidos a la proteína tau están ganando protagonismo.
La Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) en Londres destacará este cambio de mentalidad en los objetivos de la enfermedad y los enfoques específicos.
“Estamos en los albores de tratamientos modificadores de la enfermedad”, afirmó Al Sandrock, CEO de Voyager Therapeutics y líder de larga trayectoria en el sector. La aprobación en 2023 de Leqembi de Eisai y Biogen, seguida por la de Kisunla de Eli Lilly en 2024, marcó el inicio de esta nueva era, siendo los dos primeros fármacos aprobados para eliminar las placas de amiloide, consideradas uno de los principales impulsores del Alzheimer. Aunque estas terapias abrieron camino, persisten preguntas sobre su seguridad y grado de eficacia, manteniendo a las farmacéuticas y observadores de la industria atentos a la próxima ola de innovaciones.
Sandrock subraya que hay mucho que esperar. “Todos estamos expectantes por saber si el tratamiento temprano con fármacos anti-amiloide funciona mejor, y hay ensayos importantes cuyos resultados se conocerán el próximo año. Después, nos preguntamos: ¿cuál es la segunda ola? La validación del amiloide tardó años, y ahora, para mí, tau es el siguiente objetivo crucial”.
Los ovillos de tau en el cerebro han sido considerados durante mucho tiempo la otra característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer, junto con las placas amiloides. Las farmacéuticas se inclinan cada vez más hacia tau como un objetivo principal para nuevos tratamientos. Desde gigantes de la industria como Biogen, Eisai y Lilly, hasta estrellas emergentes como Voyager, el campo celebra una serie de programas que maduran en la clínica, tanto para tau como para amiloide.
En cuanto a nuevos mecanismos para combatir el Alzheimer, la mayoría coincide en que no existe una solución única. La AAIC exhibirá la miríada de enfoques que eventualmente podrían servir para tratar diferentes etapas de la enfermedad.
Sandrock, por su parte, cree que, en una década, la detección y el tratamiento tempranos con una combinación de terapias dirigidas podrían llevarnos a “un mundo donde no tengamos que preocuparnos en absoluto por la enfermedad de Alzheimer”.
El Auge de las Terapias Dirigidas a Tau en Alzheimer
Diranersen, el candidato de Biogen dirigido a tau, ocupa un lugar central en la AAIC, con implicaciones para toda la industria como una nueva modalidad, según Andrew Tsai, analista y director gerente de Jefferies. Tsai sugiere que el tema de tau podría generar un gran impacto este año, señalando el potencial de las terapias dirigidas a tau para evitar el efecto secundario más prominente de los tratamientos anti-amiloide: el ARIA (anomalías de imagen relacionadas con amiloide), una hinchazón cerebral.
“Dado el contexto de las terapias de tau que han fracasado en el pasado, [diranersen] parece ser la primera que podría tener éxito, y la gente (como yo) está generalmente cansada de hablar de amiloide, por lo que un nuevo mecanismo podría ser bastante intrigante”, añadió Tsai.
Intentos previos de tratamientos dirigidos a tau para el Alzheimer encontraron obstáculos de eficacia en la clínica. El más reciente fue un candidato en fase intermedia de Johnson & Johnson llamado posdinemab, cuya compañía detuvo un ensayo de Fase 2 al no lograr ralentizar el deterioro clínico. J&J compartirá datos completos del estudio en la AAIC.
El candidato de tau de Biogen, licenciado exclusivamente de su socio Ionis, también es prioritario para Paul Matteis, director gerente y jefe de investigación terapéutica en Stifel. La compañía se ha comprometido con un ensayo de Fase 3 basado en biomarcadores y señales clínicas observadas en un estudio de fase intermedia que no alcanzó el objetivo primario relacionado con la demencia, generando curiosidad entre Matteis y otros analistas por ver los datos por sí mismos.
Matteis afirma: “Alrededor del 90% de mi atención se centrará en los datos completos de tau de Biogen, para entender si los datos tienen sentido. Biogen, según nuestros diálogos con ellos durante el último año, tenía un listón semi-alto para avanzar el programa debido a lo difícil que ha sido el lanzamiento de [Leqembi]. ¿Cómo lo enmarcarán? ¿Y qué aspecto tiene?”
Para muchos, los resultados de diranersen de Biogen podrían ser un importante indicador de la eficacia general de tau.
“Esta es la primera vez que vemos que un fármaco dirigido a tau tiene un efecto tanto en la biología como una señal potencial en los efectos clínicos… y esta es la primera señal de que podríamos ser capaces de ir más allá del amiloide”, explicó Laura Nisenbaum, directora científica interina de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.
Biogen no será la única empresa que destacará a tau en la AAIC. El candidato de Voyager, VY1706, que el mes pasado recibió autorización IND para iniciar ensayos clínicos, es una terapia génica de virus adenoasociado (AAV) que utiliza tecnología de cápside para cruzar la barrera hematoencefálica y dirigirse a las proteínas tau.
Sandrock de Voyager comentó: “La neuroterapéutica ha llegado a un punto en el que conocemos los objetivos que queremos abordar, pero el problema es que muchos de ellos son inalcanzables si solo se dispone de moléculas pequeñas, porque las moléculas pequeñas son las únicas que pueden cruzar la barrera hematoencefálica. Con [VY1706], podríamos tener una terapia génica de una sola vez que cambie las reglas del juego”.
Voyager presentará un póster el 13 de julio con datos de su estudio habilitador de IND.
La Vigencia de la Hipótesis del Amiloide en el Tratamiento del Alzheimer
Actualmente, sin embargo, los fármacos anti-amiloide siguen siendo las únicas terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para el Alzheimer. Eisai y Biogen están decididos a demostrar la utilidad continua de Leqembi en el panorama del tratamiento.
Eisai ha aprendido de su experiencia con Aduhelm, el primer fármaco anti-amiloide aprobado por la FDA, que enfrentó desafíos regulatorios y de reembolso antes de que las compañías lo retiraran del mercado en enero de 2024. Ahora, el enfoque principal está en Leqembi, que constituye una parte considerable de las más de 50 presentaciones que Eisai llevará a la AAIC.
Uno de los ensayos más destacados de Leqembi es un estudio de tres años en el mundo real con más de trescientos pacientes. Los estudios a largo plazo de Leqembi han demostrado que el mecanismo anti-amiloide funciona mejor en pacientes en etapas tempranas, según Lynn Kramer, directora clínica de Eisai. También han revelado la interacción entre amiloide y tau.
Kramer explicó: “A medida que comenzamos a comprender la biología de la enfermedad, entendemos cuándo se puede intervenir en qué etapa de la enfermedad. El Alzheimer es una enfermedad que se acelera con el tiempo, y una vez que se supera el punto de inflexión, los agentes anti-amiloide no funcionan muy bien, porque entonces tau ha tomado el control del proceso”.
El vínculo entre tau y amiloide es cada vez más claro: la presencia de amiloide indica signos tempranos del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, mientras que tau acompaña el deterioro cognitivo, según Kramer y Sandrock.
Entre las decenas de estudios que involucran a Leqembi, Eisai también presentará datos sobre la durabilidad del tratamiento, biomarcadores y, críticamente, datos sobre los efectos secundarios de ARIA. Kramer señaló que, con el tiempo, la hinchazón cerebral asociada con los fármacos anti-amiloide ha disminuido de más del 12% de los pacientes en ensayos clínicos anteriores al 8% en la población más amplia.
Algunas empresas más pequeñas están trabajando en nuevos enfoques para el amiloide. Esto incluye a ProMIS Neurosciences, que utiliza un modelo computacional para descubrir patrones de proteínas amiloides mal plegadas que, según el CEO Neil Warma, podrían ayudar a los tratamientos a evitar el problema de ARIA.
ProMIS, aún en etapas tempranas, presentará un póster destacando los datos de Fase 1a de su principal candidato amiloide PMN310, que ha obtenido la designación de vía rápida de la FDA, con datos de seguridad que no muestran eventos adversos graves relacionados con el fármaco, dijo Warma. Un perfil de efectos secundarios más limpio podría ayudar a diferenciar el fármaco en la clínica y, potencialmente, en el mercado, añadió.
Warma concluyó: “Lo que la gente busca, ya sean pacientes, farmacéuticas o inversores, es algo verdaderamente diferenciado, con el potencial de modificar la enfermedad. Parte de ese desafío es identificar una cierta especie de la proteína beta amiloide que parece ser el impulsor tóxico”.
DnG